近年來，深入解析髓系細胞尤其是單核-巨噬細胞在腫瘤微環境（TME）中的免疫調控作用，并在此基礎上探索免疫治療的潛力，已成為一個研究熱點方向。這期就讓我們跟著CSF-1R抗體的頂刊文獻來學習相關的前沿進展。

TME中巨噬細胞介導的過繼性T細胞清除

為了克服這一挑戰，作者在過繼性T細胞中表達工程化改造的CD47變體CD47（Q31P），維持與SIRPα結合的同時不被CD47抗體阻斷，在與CD47抗體聯用時協同增強抗腫瘤效應。

在上篇中我們提到過小分子抑制劑和單抗是兩類常用的CSF-1R抑制劑，這項研究結合了兩者來清除小鼠體內的巨噬細胞。預處理時靜脈注射200μl氯膦酸脂質體加腹腔注射400μg CSF-1R抗體，實驗期間再每周三次給藥400μg CSF-1R抗體，流式分析驗證CD11b+/F4/80+巨噬細胞清除。

除了TME中的免疫抑制性單核來源巨噬細胞（mo-mac），腫瘤還能增強髓系造血不斷補充這些細胞。為了解決這一“源頭"問題，9月最新的Nature研究對NSCLC臨床樣本和模型小鼠進行了單細胞轉錄組與染色質可及性的聯合分析，鑒定到腫瘤誘導骨髓中髓系祖細胞表觀遺傳重編程的關鍵因子Nfe2l2（NRF2）。基因敲除或使用藥物抑制NRF2能夠顯著降低TME中mo-mac的存活與免疫抑制作用，恢復NK細胞和T細胞的抗腫瘤免疫功能，增強免疫檢查點抑制劑的療效[2]。

在肺癌（KrasLSL-G12D/+;Trp53fl/fl）小鼠模型中，隔天注射400μg Bio X Cell的CSF-1R抗體清除單核細胞和巨噬細胞，NRF2正常的對照組中腫瘤負荷顯著降低，而NRF2缺陷小鼠（Nfe2l2ΔMs4a3）沒有明顯的附加效應，表明NRF2激活后是通過mo-mac介導免疫抑制。

8月的一篇Cancer Cell論文嘗試從TME角度破解復發/難治性侵襲性B細胞淋巴瘤（B-NHL）的CAR-T耐藥問題，采用單細胞測序、成像質譜流式、MACSima成像循環染色等多種高維技術分析臨床樣本，系統比較了持續應答和非持續應答病人治療前后的細胞樣本，鑒定到與預后相關的CSF-1R+CD14+CD68+淋巴瘤相關髓系-單核（lympohma-associated myeloid-monocytic，LAMM）細胞，能夠抑制CAR-T細胞的增殖與殺傷功能[3]。

在具備完-全免疫功能的原發性DLBCL小鼠模型中，CD19 CAR-T細胞與CSF-1R抗體聯用產生協同效應。具體方案為從CAR-T細胞回輸前2天開始腹腔注射Bio X Cell的CSF-1R抗體，每劑400μg（相當于16mg/kg體重），每周三次，直至CAR-T回輸后28天，在轉錄和蛋白水平上均驗證LAMM有效清除。CSF-1R抗體聯用相比CAR-T單藥治療，顯著改善PFS，并提高了持續CR的小鼠數量，大大延長OS。

盡管取得了一些積極的結果，CSF-1R抑制劑的臨床應用并非一帆風順，比如其對于轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）的抗腫瘤活性就有限。今年初的一項Nature研究應用單細胞轉錄組測序在病人活檢樣本和同源小鼠模型中共同鑒定到一類新型免疫抑制性巨噬細胞亞群SPP1hi-TAM，高表達Spp1低表達Csf1r，解釋了CSF-1R抑制劑療效不理想的原因[4]。

為確定SPP1hi-TAM是否耐受CSF-1R阻斷，當小鼠發展為CRPC（腫瘤體積達100–200mm3）時隨機分為兩組，分別腹腔注射1mg Bio X Cell的小鼠CSF-1R抗體或對應的同型對照抗體，5天后給予0.5mg抗體（溶于200μl PBS）維持，2天后流式分析的結果表明SPP1hi-TAM對CSF-1R阻斷不敏感。

進一步分析發現SPP1hi-TAM介導免疫治療耐藥可能是通過腺苷信號轉導。使用ciforadenant抑制腺苷A2A受體，聯合阿特珠單抗（atezolizumab）阻斷PD-L1，可在mCRPC患者中誘導臨床反應。

這些應用Bio X Cell CSF-1R抗體獲得的新發現讓我們愈發感受到TME調控腫瘤免疫的重要性，無論是免疫檢查點抑制劑還是過繼性細胞治療，解除TME中的免疫抑制都能與之有效協同。而Bio X Cell則為研究者提供可靠的功能級抗體，助力進一步探索髓系細胞異質性，見證科學突破。